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| 本文作者： 三川 | 2016-12-02 14:21 |
編者按：本文將介紹一家很有趣的初創公司 Ginkgo Bioworks 。作為合成生物領域的開拓者，該公司利用時下最先進的機器人自動化技術，對微生物進行批量生產。
由于合成生物領域的應用前景被看好，波士頓初創公司 Ginkgo Bioworks 最近成功融資一億美元。該公司用其中的一部分，投資建立了新的生物實驗室 ——Bioworks 2。該實驗室利用機器人系統，建立了一套微生物生產線。
看起來像流水線工廠的 Bioworks 2 生物實驗室
上個月， Ginkgo Bioworks 的研究員們暢飲轉基因啤酒，以慶祝全新自動化實驗室的建立。它是一個名副其實的生物工廠。通過把工程學的法則應用于生物，再利用靈敏的機器設備，研究人員在里面創造出了各種千奇百怪的生命形態——全是前所未有的人工合成微生物。
這個領域就是大名鼎鼎的合成生物學，它建立在飛速發展的基因組組裝技術的基礎上：科學家們制作合成 DNA 片段，把它們插入活的微生物組織，來賦予這些小生命一些奇奇怪怪的“超能力”。
他們喝的轉基因啤酒，就是一個把合成生物學應用于實際生活的鮮活例子。研究人員把橘子樹的基因插入了啤酒酵母的基因組中。發酵過程中，這些基因使酵母產生了一種名為巴倫西亞橘烯的物質：一種有柑橘香味的有機化合物。釀出的啤酒有天然橘子芳香（流口水~）。
Ginkgo 公司需要批量生產微生物，才能從中找出合格的“生物工廠”，然后提供給客戶。生產出來的大多數微生物是沒用的。通過對測試和錯誤率嚴格把關，生物工程師們總能找到他們想要的微生物個體：這些個體能生產出特定的化合物，客戶用它們制作香水、酒、殺蟲劑或者洗衣粉。
Ginkgo 的商業模式聚焦在微生物上，他們不生產終端產品。Ginkgo 創意總監 Christina Agapakis 說：“我們不是生產化學物質、香精、香水的公司，我們專營微生物。生產終端產品是與我們合作的客戶的事。” Ginkgo 把微生物授權給客戶，如果客戶使用這些產品，我們就會得到酬勞。
創意總監 Christina Agapakis
但是，制造一個特定規格的微生物不是一件簡單的事。基因領域仍然有許多謎團，我們并不知道每條基因的屬性。即便知道，也無法預測它與其它基因結合的后果。
舉例來說，假設研究人員很清楚某橘子樹基因的作用，但把它插入酵母基因組之后，它可能會與酵母基因產生各種各樣的反應。當他們把多組基因插入同一個酵母基因組，問題更會變得超級、超級復雜。
這就是為什么 Ginkgo 決定用工程學的方式管理生物研究。他們的微生物制造嚴格按照“設計-制作-測試”的產品開發周期。做到這一點離不開新實驗室的高度自動化，使研究人員批量測試微生物。-Ginkgo 微生物設計總監 Patrick Boyle 說：
“在學校做研究時，我一般拿出最好的五個想法做試驗。但在這里，我們會把 1000 個好想法全都試一遍，看看哪一個效果最好。”
為了更好理解他們是怎么運作的，我們來看看早期 Ginkgo 的一項香水業務：Ginkgo 與一家法國香水制造商 Robertet 合作，為后者生產能分泌出玫瑰精油的酵母菌。而這是由于從玫瑰花瓣上提取精油十分昂貴。
設計： Ginkgo 設計師們查詢學術文獻，尋找能讓酵母菌產生有用的酶的基因。目標：當設計師給酵母菌喂糖吃，這些酶能讓它發生一系列化學反應，最終產生玫瑰精油。但是潛在的酶、基因選項數量是極其可觀的。Patrick Boyle 說：“酶的選擇，是四個設計環節中的其中一個。如果有 100 個潛在的酶，就會有無數的設計方案。”
微生物設計師需要從各類的動植物中選擇基因，再把它們以成百上千種不同的方法組合再一起。每一種組合產生了獨一無二的 DNA 片段。
制造：Ginkgo 把生產合成 DNA 的工作外包給第三方。當 Ginkgo 收到新一批 DNA，由移液機器人把基因片段插入到酵母菌中，來制造新的微生物。Christina Agapakis 說：“做博士研究的時候，我花了大量時間移動這些微量液體。在 Ginkgo 剛成立的時候，這些工作已經都由機器人來完成。它們就好像有八條手臂的博士生——一個機器人就能操作很多移液管。”這個過程現在更快，因為機器人不斷升級，變得更高效。Ginkgo 最新的移液機器人，能夠使用定向聲波脈沖，極快地移動只有幾納升的液體。
機器人系統把這些基因片段插入不同的酵母菌細胞中。他們與酵母菌原本的基因整合在一起，成為新的個體
測試：當機器人制作出不同基因組合成的上千個酵母菌變種，就到了測試它們能不能生產出玫瑰精油的時間了。批量光譜測定儀器會打開酵母菌細胞，檢查里面所有的分子，尋找玫瑰精油，并判斷這個酵母菌細胞是否健康。但這還不能保證篩選出來的微生物能滿足客戶的要求。
Gingko 必須研究每個酵母菌細胞的總體香味。一個產生玫瑰精油的細胞，可能同時分泌出有其它香味的物質。Patrick Boyle 說，有的酵母菌有新鮮烤出來的面包的味道，他特別喜歡。但是你不能用它做香水。
Ginkgo 的客戶需要轉基因的酵母菌來制作特定產品。光譜測定儀器會分析所有的酵母菌細胞，檢查它們是否能生產客戶需要的物質。
擴大規模： Ginkgo 向傳統產品開發周期加入了一個額外步驟。因為測試出的符合要求的微生物，未必在客戶的發酵池里有理想的表現。在實驗室的一角，機器系統會把一排臺式生物反應器注滿酵母菌，然后監測繁殖過程。
Ginkgo 把篩選出的、最好的酵母菌個體放到生物反應器里培養，觀察他們在工業規模下的繁殖情況。驗證結果會幫助他們在下一輪實驗中做選擇。
如果最好的酵母菌也不能達到要求，Ginkgo 的微生物設計師會返回繪圖板重新設計，參考實驗結果，做出下一批 1000 個最可能成功的猜測。他們說，總有一天，會找到一個完美的產品——聞起來跟玫瑰花一樣的酵母菌。
小結：Ginkgo 能如此高效得批量化設計、制造、測試、培養微生物，離不開高度自動化的機器人系統。如果沒有這套系統，Ginkgo 的工作效率會降低許多倍。機器人技術在各個領域的突破，把以往耗時久、回報周期長、利潤率低的行業轉變為高效、可迅速盈利的朝陽產業。可以預見，未來的二十年，機器人和自動化技術的進步會為更多領域帶來類似變革。而對于創業公司來說，這些發生技術迭代的領域將是布滿商業機會的“黃金地段”。
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